Пути фармакологической коррекции

Фармакотерапия остеопороза является проблемой во многом нерешенной, что связано, с одной стороны, с отсутствием четкой концепции патогенеза остеопороза, объясняющей его многофакторную природу, а с другой - недостаточным опытом применения основных групп лекарственных средств фармакологической коррекции.

Основополагающими являются ограничение прогрессирования процесса костной деструкции и предотвращение возникновения переломов костей.К сожалению, мировой опыт показывает, что фармакотерапия больных остеопорозом не приводит к нарастанию пика костной массы, а может лишь ограничивать резорбцию костной ткани, снижая ее потери. При этом клинически отмечаются уменьшение или исчезновение болей в костях, расширение двигательной активности больного и улучшение качества жизни [4, 10, 14].

Поскольку одним из механизмов развития остеопороза является уменьшение абсорбции кальция в кишечнике, которая контролируется витамином D₃, в лечении необходимо использовать препараты кальция и витамина D₃. Необходимость их совместного назначения также связана с поддержанием оптимального уровня кальция в крови.

В настоящее время ни одна терапевтическая программа лечения остеопороза не планируется без назначения солей кальция. Это обусловлено гипокальциемическим действием большинства антирезорбтивных препаратов (кальцитонинов, бисфосфонатов, иприфлавона) и возможными нарушениями минерализации костной ткани при использовании фторидов, бисфосфонатов первого поколения (этидронат).

При анализе 43 исследований, проведенных в период после 1988 года, опубликованных Ассоциацией фармацевтической информации США (1994) и посвященных взаимосвязи между потреблением кальция, массой кости и ее потерями, был продемонстрирован убедительный эффект использования солей кальция у женщин, находившихся в менопаузе менее 5 лет. При этом показано не только замедление потерь массы кости, но даже уменьшение частоты переломов костей. Таким образом была доказана профилактическая роль кальция в предотвращении развития остеопороза.

Среди применяемых в настоящее время препаратов кальция используются монокомпонентные препараты: калтрейт (кальция карбонат), кальцимакс, кальция глюконат, кальция глицерофосфат, а также комбинированные препараты: кальций + аскорбиновая кислота, кальция лактат + кальция глюконат + кальция карбонат, тридин (кальция глюконат + кальция цитрат + фтор).

При назначении препаратов кальция важно помнить, что самостоятельного значения в лечении остеопороза соли кальция не имеют, а должны применяться в комплексе с другими средствами патогенетической терапии. Это связано с тем, что высокий уровень концентрации кальция в крови не может обеспечивать его оптимальное содержание в костной ткани [З], что особенно важно у больных остеопорозом. При клиническом использовании препаратов кальция также следует учитывать возможность их побочного действия: вздутие живота и запоры, отложение кальция в почках и миокарде. Препараты кальция противопоказаны при саркоидозе, гипертиреозе, гиперпаратиреозе в связи с возникновением при этих заболеваниях гиперкальциемии [9].

В последнее десятилетие при фармакотерапии остеопороза интенсивно изучаются особенности метаболизма витамина D, поскольку витамин D₃ и его активные метаболиты являются компонентами системы, регулирующей фосфатно-кальциевый обмен и участвующей в минерализации костной ткани с поддержанием гомеостаза кальция [З].

Для лечения остеопороза применяются как препараты витамина D₃ (альфакальцидол,кальцитриол,холекальциферол-вигантол), так и препараты витамина D₃ (дигидротахистерол, тахистин). При этом активным метаболитам витамина D не требуется проходить этапы превращения в организме для оказания своего конечного эффекта. При курсовой терапии они предотвращают дальнейшую потерю костной массы, создают предпосылки увеличения массы кости, снижают риск возникновения переломов, нормализуя минеральный обмен.

Препараты витамина D не исключают возможности комбинирования с большинством препаратов других групп. Примером может служить витрум-кальций-D, в одной таблетке которого содержится 1250 мг карбоната кальция и 200 ед. витамина D (холекальциферол), что улучшает всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте. Прием двух таблеток кальций-витрума полностью удовлетворяет физиологическую потребность организма в кальции.

Комбинированный препарат кальций-D₃, одна таблетка которого содержит 500 мг кальция (в виде карбоната кальция) и 200 ME xoлекальциферола, также уменьшает выраженность оссалгии, тормозит снижение плотности костной ткани, хорошо переносится, не вызывая развития гиперкальциемии и гиперкальциурии [14].

При применении препаратов витамина D необходимо контролировать содержание кальция и фосфора в крови, хотя частота возникновения побочных эффектов достаточно низкая и не превышает 2-3%. Среди побочных эффектов возможны гиперкальциемия, слабость, а также желудочно-кишечные расстройства: анорексия, тошнота, запор или диарея. Препараты витамина D противопоказаны при гиперкальциемии, обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [14].

Наиболее безопасными и эффективными лекарственными препаратами для фармакотерапии и профилактики остеопороза в настоящее время считаются калыщтоцины и бисфосфонаты. Кальцитонин представляет собой полипептидный гормон щитовидной железы. Как кальцитонин, так и его производные (синтетические кальцитонины человека, лосося, угря, природный кальцитонин свиньи) тормозят резорбцию костной ткани и распад коллагена, улучшают абсорбцию кальция в кишечнике. Они обладают анальгетическим и анорексигенным действием, регулируют минеральный обмен и метаболизм костной ткани.

История применения кальцитонинов для лечения остеопороза насчитывает около 30 лет. Среди препаратов этого ряда наиболее известны кальцитар (природный свиной кальцитонин), кальцимар и миакальцик (синтетический кальцитонин лосося), елкатонин (синтетический кальцитонин угря), цибакальцик (синтетический кальцитонин человека).

Наибольшее распространение в Европе и в нашей стране получил миакальцик, его внедрение в практику не только открыло возможности лечения остеопороза, но и способствовало профилактике болезни. В результате многочисленных исследований было показано, что миакальцик тормозит остеокластическую резорбцию за счет подавления остеокластов и уменьшения их количества, оказывает гипокальциемический и анальгетический эффект. Миакальцик может вводиться внутримышечно и подкожно, однако в настоящее время предпочтение отдают интраназальной лекарственной форме в связи с удобством применения и меньшим количеством побочных эффектов. При парентеральном введении доза составляет 50 ME, при интраназальном - 100 ME (no 50 ME 2 раза в день). Длительность курсовой терапии миакальциком составляет обычно 3 месяца, с последующим трехмесячным перерывом и повторными курсами фармакотерапии [11, 14].

Препараты кальцитонина можно использовать для лечения остеопороза в качестве монотерапии и в сочетании с препаратами других фармакологических групп. Наиболее распространено назначение миакальцика с препаратами кальция в суточной дозе от 500 до 2000 мг. Возможно комплексное назначение миакальцика с препаратами кальция и активными метаболита-ми витамина D [2, 3, 13].

Бисфосфонаты - другая группа препаратов, позволяющих проводить патогенетическую терапию, поскольку они наиболее выраженно ингибируют костную резорбцию. Несмотря на то что первые исследования воздействия бисфосфонатов на кость были проведены более 30 лет назад, активное их применение в лечении остеопороза начато только в последние 10 лет. Разработка нескольких поколений препаратов бисфосфонатов с различной антирезорбтивной активностью и модифицирующими свойствами сделало этот класс соединений перспективным в лечении остеопороза. В результате фармакотерапии бисфосфонатами можно достигнуть существенного сокращения потерь костной массы, добиться нормализации показателей костного обмена с уменьшением болей в костях, снижением риска возникновения переломов и улучшением качества жизни больных [2, 10, 14, 19].

В настоящее время существуют три поколения бисфосфонатов. К первому поколению относятся: дидронель (этидронат), клодронат (бонифос), ксидифон (этидронат калия и натрия), ко второму поколению - алсдронат (фосамакс), памидронат (аредия, аминомакс), а к третьему - ризендронат и абандронат. Широкое применение нашли дидронель (этидронат), ксидифон (этидронат калия и натрия) и фосамакс (алендронат).

В Европе наибольшее распространение получил этидронат, который применяется по схеме циклической терапии: 400 мг в день ежедневно в течение 2 недель, затем 10 недель перерыв. Нередко этидронат назначается в комбинации с препаратами кальция и витамином D. Такая схема фармакотерапии разработана в связи с тем, что непрерывное лечение и большие дозы этидроната могут вызвать нарушения минерализации вновь образованной кости. По антирезорбирующей активности бисфосфонаты можно расположить в порядке возрастания эффекта следующим образом: этидронат, дидронель, клодронат, памидронат, алендронат, ризендронат, ибадронат, золодронат. При этом активность золодроната превышает активность этидроната в 10000 раз [14].

К антирезорбционным препаратам, применяемым для лечения остеопороза, относится остеохин. Препарат назначается длительно, по 200 мг 3 раза в день после еды, в сочетании с препаратами кальция. Фармакологическое действие остеохина позволяет предотвращать потерю костной ткани и увеличивать массу кости. Это достигается за счет подавления клеточной активности остеокластов, стимуляции коллагенового синтеза и образования белковой матрицы в костной ткани, одновременно остеохин оказывает быстрый анальгезирующий эффект [4, 14].

Длительность непрерывного приема остеохина не должна превышать один год. При необходимости более длительного лечения препарат назначается прерывистыми курсами по два месяца, с одно-двух-месячными перерывами [l9].

К препаратам, стимулирующим образование костной ткани, относится группа фторидов. Они могут эффективно использоваться при лечении стероидного остеопороза [11]. Фториды оказывают влияние на минералы кости, изменяя кристаллическую структуру с образованием фтористого апатита [14]. Соли фтора увеличивают популяцию остеобластических клеток, воздействуя на клетки-предшественники остеобластов.

Препараты, содержащие фтор, должны применяться длительно [11], так как клинический эффект отмечается не ранее, чем через 2,5 года от начала лечения [14]. Фторид натрия (оссин, кореберон) назначают по 50-75 мг в сутки, а натрия монофторофосфат (флюокальцик) по одной таблетке 2 раза в день [11, 14].

Перспективно в лечении остеопороза использование оссеин-гидроксиапатитного комплекса (остеогенон, осселан), в состав которого входят органические и минеральные компоненты. Препарат действует и на резорбцию, и на процессы костеобразования. Остеогенон оказывает двойное влияние на костную ткань - анатомическое (активация остеобластов) и антикатаболическое (торможение активности остеокластов) [12].

Комплексный состав препарата включает 75 мг неколлагеновых белков, в том числе трансформирующий фактор роста 1 и 2, остеокальцин и 216 мг коллагена первого типа, что соответствует примерно 291 мг гидроксиапатита. Дополнительные компоненты представлены в составе препарата глюкозаминоглюканами, производными нуклеиновых кислот, протеогликанами. Остеогенон применяется по 2-4 капсулы 2 раза в день длительно [11, 12, 14], его можно назначать в комбинации с эстрогенами, кальцитонином, препаратами фтора и кальция, бисфосфонатами и витамином D. Побочного действия у оссеина не отмечено [12]. Для лечения остеопороза в сочетании с базисными препаратами рекомендуется назначение анаболических стероидов, которые позволяют наращивать мышечную ткань и количество костной массы. Однако важно помнить, что они противопоказаны при наличии у больного гиперлипидемии, нарушении функции почек, гиперплазии предстательной железы [11, 14].

Особый подход требуется при остеопорозе у женщин с ревматоидным артритом, находящихся в постменопаузальном периоде. Для замедления костных потерь и снижения частоты переломов в данном случае проводится фармакотерапия эстрогенами, которые нередко применяются в сочетании с гестагенами. Однако при использовании половых гормонов не исключается возможность развития повреждающего действия на репродуктивные ткани матки и молочных желез. Включение прогестагенов в схему гормонозаместительной терапии уменьшает риск этого осложнения.

К настоящему времени имеются убедительные факты, что селективные блокаторы эстрогенных рецепторов являются эффективными и перспективными препаратами для лечения остеопороза у женщин в менопаузе [4, 5, 9, 14, 18, 19]. Одним из первых препаратов был нестероидный "антиэстроген" тамоксифен. Это антагонист эстрогенов в молочных железах, действующий на костную ткань подобно эстрогенам. Широкое применение тамоксифена ограничено его стимулирующим действием на эндометрий, поэтому препарат в настоящее время используется ограниченно.

В дальнейшем были разработаны селективные модуляторы эстрогенных рецепторов второго поколения (ралоксифен, кеоксифен, дролоксифен), основу химической структуры которых составляет бензотиафеновое ядро. В настоящее время принято использовать препараты, содержащие лишь натуральные эстрогены и их аналоги. При этом дозы эстрогенов низкие, соответствуют уровню эндогенного эстрадиола в фазе ранней пролиферации у молодых женщин. Продолжительность терапии для профилактики и лечения остеопороза должна составлять не менее 5-7 лет. При назначении терапии эстрогенами в постменопаузе обязательно циклическое добавление к эстрогенам прогестагенов для исключения гиперплазии эндометрия.

Существуют два основных режима назначения заместительной гормонотерапии, которая может проводиться в форме монотерапии эстрадиола валератом и 17бетта-эстрадиолом, либо комбинацией эстрогенов с гестагенами. Гормонозаместительная терапия назначается циклами по 3 недели с недельным перерывом. Возможными побочными реакциями гормонозаместительной терапии могут быть нагрубание молочных желез, задержка жидкости в организме, диспептические явления. Заместительная гормонотерапия противопоказана при опухолях матки и молочных желез, маточных кровотечениях неясного генеза, тромболитических расстройствах, почечной и печеночной недостаточности. При наличии противопоказаний к гормонозаместительной терапии используют бисфосфонаты, кальцитонин и эстрогены [8].

В последние 20 лет убедительно продемонстрирован анаболический эффект на костную ткань паратиреоидного гормона, назначаемого в режиме малых доз. В исследовании Cosmans I. et al., (1997) после трех лет лечения остеопороза паратиреоидным гормоном отмечено увеличение минеральной плотности костной ткани позвонков на 13%, в проксимальных отделах бедренной кости - на 2,7%. В настоящее время исследования по уточнению режима дозирования этого гормона, а также возможность его сочетания с другими препаратами для лечения остеопороза продолжаются [14, 18, 19].

В течение столетий народная медицина с успехом применяла при лечении заболеваний суставов пчелиный яд, который обладает противоэкссудативным действием, уменьшает сосудистую проницаемость, оказывает местноанестезирующий и десенсибилизирующий эффекты. При этом местноанестезирующее действие пчелиного яда наступает спустя 5-30 минут после его введения и сохраняется от нескольких часов до 2-3 суток. Особо выраженный эффект от применения пчелиного яда отмечается при лечении больных экссудативно-пролиферативной и фиброзно-склеротической формами ревматоидного артрита. Эффективность терапии отмечена как в период применения пчелиного яда, так и в условиях поддерживающей терапии при повторных курсах лечения [1].

В комплексном лечении остеопороза важное место занимают назначение ортезов, физиотерапевтические процедуры, ходьба, массаж [14]. Для стимуляции белкового обмена показаны курсы УФО. Внешняя стимуляция активного остеогенеза достигается применением постоянного электрического поля, а использование низкочастотного магнитного поля позволяет активировать регенеративные процессы в кости.

С середины 80-х годов в США используется метод лечения остеопороза специально подобранными электромагнитными полями. Для этого создан уникальный лечебно-диагностический комплекс "Остеоплан". При этом компьютер задает все необходимые параметры для генерации электромагнитного поля, а в костной ткани создастся пьезоэлектрический эффект, стимулирующий васкуляризацию и усиление поставки кальция в кость.

Другой диагностико-лечебный комплекс - Дайрекса - осуществляет лечение пульсирующим электромагнитным полем, что позволяет увеличивать костную массу, уменьшать возможность новых переломов и стимулировать срастание костных переломов.

Лечебным эффектом обладает низкоинтенсивная лазерная терапия, так как в результате лазерного воздействия улучшается микроциркуляция, активизируются окислительно-восстановительные процессы, метаболизм костной ткани. Комбинированное применение инфракрасного лазерного излучения с постоянным магнитным полем позволяет получить максимальную перестройку субхондральной костной пластинки с оживлением кровообращения в эндоосте.

В заключение можно отметить, что несмотря на многочисленные группы лекарственных препаратов, используемых при лечении остеопороза, для проведения эффективной фармакотерапии необходимо дальнейшее изучение критических звеньев патогенеза, которые приводят к морфологическим изменениям костной ткани.

Перспективным является исследование роли нарушений иммунной системы с активацией перекисных процессов, состояния антиоксидацтной системы, микроциркуляторного русла для включения в схему комплексной терапии препаратов, способных оказывать воздействие на данные процессы в организме.

Подбор адекватной фармакотерапии остеопороза также предполагает учет особенностей индивидуального течения заболевания с определением развития процесса. Это требует дальнейшего изучения показаний для перехода от монотонной, длительной терапии к функционально более обоснованной, прерывистой курсовой терапии. Среди многочисленных вопросов, касающихся фармакотерапии остеопороза, актуальным является исследование оптимального сочетания различных групп препаратов при рациональном режиме их дозирования с учетом многочисленных побочных эффектов.

В литературе также отсутствует детальное освещение вопросов взаимодействия препаратов, используемых для лечения остеопороза, и препаратов, применяемых для фармакотерапии ревматоидного артрита (базисная терапия, НПВС, глюкокортикостероиды).

Перспективным дополнением к проведению фармакотерапии у больных остеопорозом может быть назначение апитерапии с внедрением новых физиотерапевтических технологий.

Клиническое значение имеет разработка методов мониторирования эффективности использования лекарственных препаратов, применяемых для лечения остеопороза с определением критериев прогноза проводимой фармакотерапии, что имеет важное социально-экономическое значение при назначении дорогостоящих препаратов.